科普| 新冠肺炎明星藥氯喹能否接棒？

發(fā)布時(shí)間：2020年04月20日 來(lái)源：中國(guó)化學(xué)會(huì)

 

“ 新型冠狀病毒（COVID-19）正在迅速傳播，科學(xué)家正在努力研究可對(duì)其進(jìn)行有效治療的藥物。磷酸氯喹是一種用于治療瘧疾的老藥，在中國(guó)進(jìn)行的多種臨床試驗(yàn)中顯示出對(duì)COVID-19相關(guān)肺炎的明顯療效和可接受的安全性。在各國(guó)抗疫過(guò)程中，氯喹已被視為“新冠明星藥”。甚至該藥物被建議納入中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生委員會(huì)發(fā)布的下一版《由COVID-19引起的肺炎的預(yù)防、診斷和治療指南》，以在更大范圍內(nèi)治療人們對(duì)COVID-19的感染。那么，氯喹用于治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是什么機(jī)制？臨床使用中又需要注意哪些問(wèn)題？”

 

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氯喹簡(jiǎn)介

2020年2月17日，國(guó)務(wù)院召開(kāi)一條新聞發(fā)布會(huì)報(bào)道磷酸氯喹這種用于治療瘧疾的舊藥已經(jīng)在臨床中證明對(duì)COVID-19相關(guān)性肺炎具有明顯的療效和可接受的安全性。

 

氯喹

 

氯喹（Chloroquine），分子式:C₁₈H₂₆ClN₃，氯喹是一種抗瘧疾藥物，本品主要用于治療瘧疾急性發(fā)作，控制瘧疾癥狀。還可用于治療肝阿米巴病、華支睪吸蟲(chóng)病、肺吸蟲(chóng)病、結(jié)締組織病等。另可用于治療光敏性疾患，如日曬紅斑癥。

作用機(jī)制：

本品與核蛋白有較強(qiáng)的結(jié)合力，通過(guò)喹啉環(huán)上帶負(fù)電的7-氯基與DNA的鳥(niǎo)嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA的雙螺旋兩股之間。與DNA形成復(fù)合物，從而阻止DNA的復(fù)制與RNA轉(zhuǎn)錄。氯喹還能抑制磷酸摻入瘧原蟲(chóng)的DNA與RNA，由于核酸的合成減少，而干擾瘧原蟲(chóng)的繁殖。而新型冠狀病毒，主要通過(guò)與人細(xì)胞表面上的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2（ACE2）受體結(jié)合，然后侵入人體細(xì)胞。氯喹可一方面通過(guò)抑制冠狀病毒與人體細(xì)胞 ACE2 受體的結(jié)合，抑制病毒的侵入，另一方面氯喹是一種堿性化合物，可提高內(nèi)體 pH 值，能阻斷冠狀病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等 pH依賴性病毒的復(fù)制。此外，氯喹具有免疫調(diào)節(jié)作用，可減少免疫病理性損傷，可抑制 TNF-α和 IL-6 的產(chǎn)生和釋放，氯喹的抗炎作用也可減少免疫病理性損傷。

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相關(guān)研究進(jìn)展與報(bào)道

 

3月27日，據(jù)歐聯(lián)社報(bào)道，盡管法國(guó)醫(yī)學(xué)界和一些專家，針對(duì)新冠肺炎患者是否可以使用“羥氯喹”藥物存在爭(zhēng)議，但法國(guó)總統(tǒng)馬克龍依據(jù)醫(yī)療科研團(tuán)隊(duì)短暫的臨床成果和建議，決定批準(zhǔn)醫(yī)生使用羥氯喹治療新冠肺炎患者。據(jù)報(bào)道，法國(guó)醫(yī)學(xué)家哈烏爾特領(lǐng)導(dǎo)的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)宣布75%的新冠肺炎患者在服用羥氯喹6天后已痊愈。但法國(guó)醫(yī)學(xué)界的一些專家表示，羥氯喹主要成分的藥性和副作用一直備受質(zhì)疑，絕不能草率用藥。

 

3月25日，鐘南山院士向歐洲專家展示了一份報(bào)告：使用氯喹后，在10天到14天的潛伏期內(nèi)，帶有新冠病毒RNA的疑似病人轉(zhuǎn)陰的比例很高。鐘南山院士講解道，在對(duì)比治療數(shù)據(jù)中，使用氯喹的組RNA轉(zhuǎn)陰的比例是91.4%、95.9%，而對(duì)照組是57.4%。

2月29日，國(guó)家衛(wèi)健委網(wǎng)站公布了《關(guān)于調(diào)整試用磷酸氯喹治療新冠肺炎用法用量的通知》。 磷酸氯喹用于新冠肺炎治療適用于18歲～65歲成人。體重50kg以上者每次500mg、每日2次，療程7天；體重50kg及以下者第1、2天每次500mg、每日2次，第3～7天每次500mg、每日1次，療程7天。

 

2月19日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》（下簡(jiǎn)稱“第六版方案”），此前版本中“目前沒(méi)有確認(rèn)有效的抗病毒治療方法”的說(shuō)法，在新版本中未再出現(xiàn)。連日來(lái)呼聲很高的磷酸氯喹、阿比多爾被納入其中，作為抗病毒治療的試用藥物。

 

截至2月17日，將近150項(xiàng)針對(duì)新冠肺炎的臨床藥物試驗(yàn)在進(jìn)行中，試驗(yàn)的藥物包括瑞德西韋、磷酸氯喹以及各種中藥。2月17日，科技部生物中心副主任孫燕榮表示，療效專家組經(jīng)過(guò)認(rèn)真細(xì)致的研討，最后達(dá)成一致意見(jiàn)，一致認(rèn)為磷酸氯喹是一個(gè)上市多年的老藥，用于廣泛人群治療的安全性是可控的。基于前期臨床機(jī)構(gòu)所開(kāi)展的臨床研究，結(jié)果可以明確磷酸氯喹治療新冠肺炎具有療效?；诋?dāng)前臨床救治的迫切需求，專家一致推薦，應(yīng)當(dāng)盡快將磷酸氯喹納入到新一版的診療指南，擴(kuò)大臨床適用范圍。

截至2月15日，正在十多家醫(yī)院開(kāi)展臨床研究，累計(jì)入組患者超過(guò)100例。臨床結(jié)果初步顯示，磷酸氯喹對(duì)新冠肺炎有一定的治療效果。

1月25日，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所與軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院公布的聯(lián)合研究結(jié)果顯示：在 Vero E6細(xì)胞上，磷酸氯喹的EC50（半數(shù)有效濃度）=1.13μM，說(shuō)明在細(xì)胞水平上磷酸氯喹能有效抑制新型冠狀病毒（SARS-COV-2）。

 

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注意事項(xiàng)

 

來(lái)源：國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳 國(guó)家中醫(yī)藥管理局辦公室

1.服藥后可有食欲減退、惡心嘔吐、腹瀉等反應(yīng);還可出現(xiàn)皮膚瘙癢、紫癜、脫毛、毛發(fā)變白，濕疹和剝脫性皮炎、牛皮癬;頭重、頭痛、頭昏、耳鳴、眩暈、倦怠、睡眠障礙、精神錯(cuò)亂、視野縮小、角膜及視網(wǎng)膜變性等。

2.長(zhǎng)期使用，可產(chǎn)生抗藥性(多見(jiàn)于惡性瘧)。

3.本品對(duì)角膜和視網(wǎng)膜有損害，因此長(zhǎng)期服用本品治療以前，應(yīng)先作眼部詳細(xì)檢查，排除原有病變，60歲以上患者宜勤檢查，以防視力功能損害。

4.氯喹還可損害聽(tīng)力，妊娠婦女大量服用可造成小兒先天性耳聾，智力遲鈍等。

5.氯喹偶可引起竇房結(jié)的抑制，導(dǎo)致心律失常、休克，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生阿斯綜合征，而導(dǎo)致死亡。

6.溶血、再障、可逆性粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少等較為罕見(jiàn)。

7.該藥在成人中的致死劑量2-4g，而且是急性致死。

8.磷酸氯喹用于新冠肺炎治療適用于18～65歲的患者，并根據(jù)患者體重差異化調(diào)整磷酸氯喹的用法用量。

9.明確使用禁忌癥和相對(duì)禁忌癥,包括：處于妊娠期的女性患者；明確對(duì)4-氨基喹啉類化合物過(guò)敏的患者；患有心律失常（如傳導(dǎo)阻滯）、慢性心臟病的患者；患有慢性肝、腎疾病并達(dá)到終末期的患者；已知患有視網(wǎng)膜疾病、聽(tīng)力減退或聽(tīng)力喪失的患者；已知患有精神類疾病的患者；皮膚疾?。òㄆふ睢⑵ぱ?、銀屑?。?；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥；因原有基礎(chǔ)疾病必須使用洋地黃類藥物、保泰松、肝素、青霉胺、胺碘酮、卞普地爾、多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、阿奇霉素、阿司咪唑、紅霉素、克拉霉素、泊沙康唑、美沙酮、普魯卡因胺、氫氯噻嗪、斯帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、西沙比利、吲達(dá)帕胺、氯丙嗪、鏈霉素、青霉胺、氯化銨、昂丹司瓊、阿撲嗎啡、奧曲肽單胺氧化酶抑制劑、氟羥強(qiáng)的松龍等藥物的患者。

10.使用磷酸氯喹治療新冠肺炎的患者，用藥前必須心電圖檢查正常，禁止同時(shí)使用喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及其他可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的藥物。同時(shí)，保證患者體內(nèi)電解質(zhì)水平（鉀、鈉、氯）和血糖、肝腎功能正常；應(yīng)當(dāng)注意與其他藥物的相互作用，不建議同時(shí)應(yīng)用包括磷酸氯喹在內(nèi)的3種及以上抗病毒藥物；密切關(guān)注用藥后的不良反應(yīng)，出現(xiàn)不可耐受的毒副作用時(shí)應(yīng)當(dāng)停止使用；嚴(yán)格按照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》要求，做好不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告工作，切實(shí)保證用藥安全。

 

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結(jié)論

 

COVID-19 是國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。根據(jù)最近的報(bào)道，氯喹在限制SARS-CoV-2（COVID-19病毒引起）的體外復(fù)制方面有效。但是也有報(bào)道說(shuō)目前開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)證據(jù)與研究項(xiàng)目絕大多數(shù)屬于小樣本量、觀察性與非隨機(jī)性實(shí)驗(yàn)，很難得出正確的結(jié)論，甚至可能危害大于收益。因此，藥物的長(zhǎng)期安全性、有效性還需要更多的臨床證據(jù)去檢驗(yàn)，相信實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)。

 

參考文獻(xiàn)

1. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19,2020.

2. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies,2020.

3. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV). Biosci Trends. 2020.

4. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today’s diseases? Lancet Infect Dis 2003.

5. Chloroquine for the 2019 novel coronavirus SARSCoV-2. Int J Antimicrob Agents 2020:105923.

6. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020. 

 

（來(lái)源：化學(xué)通訊微信公眾號(hào) 甄文瑤/撰稿）