陳世武

男， 蘭州大學(xué)， 教授/研究員/教授級(jí)高工或同等級(jí)別

學(xué)習(xí)/工作經(jīng)歷

1990.09---1994.06 西北師范大學(xué)化學(xué)系讀本科 獲學(xué)士學(xué)位
1994.07---2004.11 蘭州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系 助教、講師
2001.09---2006.06 蘭州大學(xué)功能有機(jī)分子化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室碩博連讀 獲博士學(xué)位
2004.11---2007.04 蘭州大學(xué)藥學(xué)院 講師
2006.11---2008.08 香港大學(xué)化學(xué)系 博士后
2007.04---2012.04 蘭州大學(xué)藥學(xué)院 副教授
2012.05—至今 蘭州大學(xué)藥學(xué)院 教授

研究領(lǐng)域和興趣

藥物化學(xué)生物學(xué)，主要從事基于新靶標(biāo)的蛋白激酶抑制劑、天然活性分子的結(jié)構(gòu)優(yōu)化及新藥創(chuàng)制方面的研究。

主要業(yè)績

申請(qǐng)人主要從事基于新靶標(biāo)的藥物研究、天然活性分子的結(jié)構(gòu)優(yōu)化及藥物合成工藝開發(fā)等方面的研究工作。
1、基于拼合原理的新型鬼臼毒素類抗癌藥物的發(fā)現(xiàn)及作用機(jī)制研究
鬼臼毒素是我省甘南藏區(qū)特色藥用植物桃兒七的提取物，具有顯著抗腫瘤活性。申請(qǐng)人以鬼臼毒素為原料，利用藥物設(shè)計(jì)中的拼合原理，分別設(shè)計(jì)合成了鬼臼毒素與5-氟尿嘧啶、去甲斑蝥素、氮雜環(huán)、順鉑及穩(wěn)定氮氧自由基等拼合的十類鬼臼毒素拼合物，并對(duì)其抗腫瘤活性及作用機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)深入的研究。優(yōu)選出天然氨基酸和二胺類化合物等適宜的聯(lián)結(jié)劑，發(fā)現(xiàn)了高效低毒和有良好溶解性的鬼臼毒素與5-氟尿嘧啶拼合物；解決了脫氧鬼臼毒素衍生物制備過程中，中間體4'-脫甲基-4-脫氧鬼臼毒素收率不穩(wěn)定的問題，使產(chǎn)率由原來的50%左右提高到75%以上；明確了脫氧鬼臼毒素的氨基酸衍生物的作用機(jī)制，它們不僅能有效抑制癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移過程，還可以抑制血管新生，作用于腫瘤發(fā)展的多個(gè)階段；發(fā)現(xiàn)鬼臼毒素與去甲斑蝥素的拼合物具有雙靶點(diǎn)特征，能夠同時(shí)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅱ和磷酸酯酶-2，克服了單靶點(diǎn)拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅱ抑制劑依托泊苷易產(chǎn)生耐藥性的缺點(diǎn)。研究成果獲甘肅醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)及甘肅省藥學(xué)發(fā)展二等獎(jiǎng)。
2、極光激酶和VEGFR-2抑制劑的研究
極光激酶和表皮增長因子及其受體與腫瘤細(xì)胞有絲分裂和血管生成有密切的關(guān)系，是抗腫瘤藥物研究的重要靶標(biāo)。Aurora激酶是一類新型絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞中心體復(fù)制、兩極紡錘體形成、染色體重排和染色體檢查點(diǎn)監(jiān)測(cè)等有絲分裂過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。申請(qǐng)人利用合理藥物設(shè)計(jì)策略，研究了2,4-二取代、1,4-二取代、4-取代的三類酞嗪類化合物和一類2,4-二取代嘧啶類化合物的Aurora激酶抑制活性和抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)2,4-二取代和4-取代的酞嗪類化合物對(duì)Aurora激酶和腫瘤細(xì)胞具有較好的抑制活性。其中2,4-二取代的酞嗪化合物C0198對(duì)Aurora A和Aurora B激酶抑制的IC50值分別為118和80 nM；且對(duì)HCT-116結(jié)腸癌細(xì)胞中的Aurora底物蛋白TPX2、Bora和Eg5有明顯的下調(diào)作用。且通過下調(diào)細(xì)胞中Cdc2和CyclinB1的表達(dá)和抑制CDC25B在Ser353位的磷酸化，將細(xì)胞阻滯在G2/M期。在HCT-116結(jié)腸癌裸鼠模型中，化合物C0198在60和90 mg/kg劑量下作用2周，抑瘤率分別為33%和67%；而VX-680在同樣條件下，90 mg/kg時(shí)的抑瘤率為47%?；钚曰衔顲0198的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為：t1/2為1309 min，Cmax為0.32 mg/L，Tmax為100 min，AUC為544 mg/L/min，MRT為1999 min，Vd為682L/kg，CL為0.36 L/min/kg。在90 mg/kg劑量給藥時(shí)，對(duì)心、肝、肺、脾和腎組織沒有明顯的毒性。明確了化合物C0198是一種有效的Aurora激酶泛抑制劑，尤其對(duì)結(jié)腸癌的治療效果明顯。
另外，發(fā)現(xiàn)2-(4-(1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺衍生物是一類有效的VEGFR-2抑制劑，化合物W13對(duì)VEGFR-2的IC50 為1.6 nM，中等的HUVEC細(xì)胞抗增殖活性（IC50 = 7.15 ± 2.26 μM），對(duì)且對(duì)人胃癌HGC-27細(xì)胞的選擇性抑制活性是人正常GES-1細(xì)胞的500倍以上（IC50：0.36 ± 0.11 μM和187.46 ± 10.13 μM）。它不僅通過抑制PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)HGC-7腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，并且能抑制HGC-7腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移，還能通過阻止VEGFR-2的磷酸化抑制血管新生，是一種值得進(jìn)一步研究開發(fā)的抗腫瘤化合物。
3、表觀遺傳因子BRD4抑制劑的研究
表觀遺傳識(shí)別蛋白BRD4在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及凋亡等過程中均發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)。申請(qǐng)人首次發(fā)現(xiàn)吲哚-2-酮類化合物具有BRD4抑制活性，并通過合理藥物設(shè)計(jì)及構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)化合物XY-1比PFI-1對(duì)BRD4具有更好的酶抑制活性（對(duì)BD1和BD2的IC50值分別為19 nM和28 nM），除HL-60等血液瘤之外，對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29也有較好的活性（IC50值為 4.75±0.63 μM），且對(duì)正常細(xì)胞WI-38的毒性較低（IC50值達(dá)44.07±1.89 μM），Cmax值為2175 mg/L, AUC值為14 600 mg/L·h, T1/2為3.59 h, 口服生物利用度達(dá)66%。同時(shí)，基于BRD4蛋白BD1和BD2的結(jié)構(gòu)差異性，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了具有良好BRD4(BD2)酶選擇性抑制活性的吲哚-2-酮類化合物MY-1，該化合物對(duì)液體瘤及胃癌HGC-27等實(shí)體瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑制活性，活性相較PFI-1和XY-1有很大的提升且細(xì)胞毒性降低。
4、藥物合成工藝開發(fā)
開展校企合作，完成了泰拉霉素、泰地羅新、氟雷拉納和頭孢維星等一系列獸用化學(xué)藥物的合成工藝開發(fā)，解決了企業(yè)生產(chǎn)中的難點(diǎn)，取得了較好的效益。

代表成果

[1] Jian-Tao Shi, Su-Juan Hou, Lei Cheng, Hao-Jie Zhang, Hong-Xia Mu, Qing-Shan Wang, Zhao-yang Wang, Shi-Wu Chen*. Discovery of novel coumarin-based KRAS-G12C inhibitors from virtual screening and Rational-structural optimization. Bioorg. Chem. 2024, 148, 107467.
[2] Xiu-Juan Liu, Hong-Cheng Zhao, Su-Juan Hou, Hao-Jie Zhang, Lei Cheng, Shuo Yuan, Li-Rong Zhang, Jian Song*, Sai-Yang Zhang*, Shi-Wu Chen*. Recent development of multi-target VEGFR-2 inhibitors for the cancer therapy. Bioorg. Chem. 2023, 133, 106425.
[3] Shuai Wang, Jian-Tao Shi, Xing-Rong Wang, Hong-Xia Mu, Xue-Ting Wang, Kai-Yan Xu, Qi-Hang Cui, Shi-Wu Chen*. 1H-Indazoles derivatives targeting PI3K/AKT/mTOR pathway: Synthesis, anti-tumor effect and molecular mechanism. Bioorg. Chem. 2023, 133, 106412.
[4] Xing-Rong Wang, Shuai Wang, Hong-Xia Mu, Kai-Yan Xu, Xue-Ting Wang, Jian-Tao Shi, Qi-Hang Cui, Li-Wen Zhang, Shi-Wu Chen*. Discovery of novel VEGFR-2-PROTAC degraders based on the localization of lysine residues via recruiting VHL for the treatment of gastric cancer. Eur. J. Med. Chem. 2022, 243, 114821.
[5] Qi-Hang Cui, Wen-Bo Li, Zhao-Yang Wang, Kai-Yan Xu, Shuai Wang, Jian-Tao Shi, Li-Wen Zhang, Shi-Wu Chen*. Design, Synthesis and biological evaluation of coumarin derivatives as potential BRD4 inhibitors. Bioorg. Chem. 2022, 128, 106117.
[6] Xing-Rong Wang, Shuai Wang, Wen-Bo Li, Kai-Yan Xu, Xue-Peng Qiao, Xue-Li Jing, Zi-Xiao Wang, Chang-jiang Yang, Shi-Wu Chen*. Design, synthesis and biological evaluation of novel 2-(4-(1H-indazol-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetamide derivatives as potent VEGFR-2 inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 2021, 213, 113192.
[7] Yu Xu1, Xiu-Juan Zhang1, Wen-Bo Li, Xing-Rong Wang, Xue-Peng Qiao, Shi-Wu Chen*. Design, synthesis and biological evaluation of indole-2-one derivatives as potent BRD4 inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 2020, 208, 112780.
[8] 陳世武，張秀娟，向蓉；一種4-胺取代酞嗪酮極光激酶B抑制劑及其制備與應(yīng)用；專利申請(qǐng)?zhí)朲L202010523365.8，申請(qǐng)日期2020.06.10；授權(quán)公告號(hào)CN 113773263B，公告日2023.09.19。
[9] 陳世武，徐宇，向蓉；一種吲哚-2-酮 BRD4 抑制劑及其制備與應(yīng)用；專利申請(qǐng)?zhí)朲L202010523354.X，申請(qǐng)日期：2020.06.10；授權(quán)公告號(hào)CN 113773242B，公告日2023.10.27。
[10]陳世武，王維；一種肽嗪酮化合物及其制備與應(yīng)用；專利申請(qǐng)?zhí)朲L201810212221.3，申請(qǐng)日期2018.03.15；授權(quán)公告號(hào)CN 108250150A，公告日2020.12.29。

*以上信息由高級(jí)會(huì)員個(gè)人更新和維護(hù)。